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Mike Enslin (John Cusack) ist erfolgreicher Autor von zwei Büchern, in denen er scheinbar übernatürliche Phänomene widerlegt. Doch der Tod seiner Tochter Katie (Jasmine Jessica Anthony) hat eine tiefe Wunde in seine Seele gerissen. Mit seiner Frau Lilly (Mary McCormack) konnte Mike diesen Verlust nie richtig verarbeiten; obwohl sich die beiden immer noch lieben, ist Lilly in New York zurückgeblieben, während Mike nach Kalifornien gezogen ist. Bei der Stoffsammlung für ein weiteres Werk stößt er auf das ominöse Zimmer 1408 in einem New Yorker Hotel. Er beginnt zu recherchieren und findet heraus, daß sich in dem Zimmer etliche Todesfälle ereignet haben. Trotz der eindringlichen Warnungen des Hotelportiers Olin (Samuel L. Jackson) läßt er sich dort einquartieren. Und binnen kürzester Zeit droht er den Verstand zu verlieren...
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