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Vor einigen Jahren wäre FBI-Agent Will Graham (Edward Norton) beinahe dem Kannibalen Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) zum Opfer gefallen. Nur mit allerletzter Kraft konnte er den intellektuellen Psychopathen damals hinter Schloß und Riegel bringen. Kurz drauf quittierte Graham den Dienst. Doch jetzt ist sein Fachwissen wieder gefragt. Ein neuer Serienkiller, von der Presse nur "Die Zahnfee" genannt, versetzt das Land in Angst und Schrecken. Graham läßt sich von Jack Crawford (Harvey Keitel) reaktivieren und beginnt mit den Ermittlungen. Um den Fall zu lösen, braucht er allerdings die mentale Unterstützung seines einstigen Widersachers. Der soll sich in die Psyche von Francis Dolarhyde (Ralph Fiennes) versetzen, der nur eins verkörpern will: Die absolute Perfektion in Form von William Blakes Gemäldes "Roter Drache"...
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